In 1544 erfde de elfjarige Willem het prinsdom Orange van zijn op 15 juli dat jaar overleden neef René van Chalon. Omsloten door Frankrijk was Orange een soeverein territorium van ongeveer 12 bij 25 kilometer, vlak bij Avignon in het stroomgebied van de Rhône. Karel V stemde in met de erfenis. Hij verbond er wel enkele voorwaarden aan, waaronder een verdere opvoeding van Willem in Brussel onder de verantwoordelijkheid van hemzelf en die van zijn zus Maria van Hongarije, de landvoogdes. Vanwege het belang van de erfenis ging ook Willems vader, Willem de Rijke, akkoord.
Naast de wapenspreuk Je maintiendrai Chalon voerde Willem dus ook de titel prins van Oranje. Hij erfde van zijn neef ook voorrechten en bezittingen in onder meer Dietz, Vianden, Charny, Penthièvre, Tonnerre, Warneton, Diest, Breda, Chatebelin, Nozeroy en Arlay. In Brussel kreeg hij twee voogden: Jean de Mérode voor zijn belangenbehartiging (zoals beheer van domeinen, kastelen en pachten), Claude Bouton, heer van Corbaron, voor zijn opvoeding en onderwijs en Adolf von Holstein-Schaumburg, hulpbisschop van Keulen, als 'oppervoogd'. Willem van Oranje zou zijn prinsdom nooit met eigen ogen aanschouwen.
Aan het hof van Maria van Hongarije werd vooral Frans gesproken en door enkelen Nederlands, talen die Willem van Oranje niet sprak. Naast die twee talen werd hij onderwezen in Latijn, Spaans en Italiaans, hoewel hij nooit zijn Duitse accent zou verliezen en nooit vloeiend Nederlands zou spreken. Daarnaast leerde hij paardrijden, jagen, schermen, vechten met het zwaard en de lans, dansen en retorica.
Maria van Hongarije nam hem mee op haar inspectiereis in het voorjaar van 1545 door Gelre, Drenthe, Groningen, Overijssel en Utrecht. Er ontstonden contacten op allerlei niveaus. Fernando Álvarez de Toledo, hertog van Alva en staatssecretaris Granvelle leerde hij kennen. Ook kreeg hij in zijn jaar van aankomst Karel V te zien. Het bleek dat de jonge prins zich uitstekend wist te redden. Zijn levenshouding werd gekenmerkt door optimisme en welsprekendheid. Hij bleek over diplomatieke gaven te beschikken.
Op 20 oktober 1547 vertrok Willem in het gevolg van de landvoogdes voor een bezoek aan de Rijksdag in Augsburg waar het gezelschap op 23 november aankwam. Op 13 maart 1548 werd de terugtocht aanvaard. In 1549 kwam Karels zoon Filips uit Spanje over om op zijn vaders verzoek kennis te komen maken met de Zuidelijke Nederlanden. Willem van Oranje vergezelde Filips en diens vader op de daarop volgende rondreis door de zuidelijke gewesten van de Nederlanden. 
Willem van Oranje behoorde in eerste instantie tot het gezantschap dat eind 1553 in Londen het huwelijkscontract zou voorbereiden voor het voorgenomen huwelijk van Filips II met de Engelse koningin Maria Tudor, maar uiteindelijk ging hij niet mee.